1928年，湘南特委误传中央决定，将撤销政治局候补委员传为开除党籍，毛泽东一度失去组织生活权利，这是他早年最沉重的打击之一。
1929年夏，红四军七大召开，毛泽东落选前委书记，被迫离开指挥岗位，前往闽西苏家坡、牛牯扑一带养病。他身患恶性疟疾，持续高烧不退，身形极度消瘦，时常咳血，虚弱到难以起身。国民党报纸大肆造谣他已病逝，远在莫斯科的共产国际信以为真，于1930年3月刊发长篇讣告，宣告他因病去世。那段日子，他独居深山，门可罗雀，连组织内部都少有人过问，在生死边缘独自挣扎。
毛主席后来自述：“我是长期受打击排挤的人，有话无处可说。”（1949年访苏时对斯大林所言，师哲回忆记载）
与此同时，亲人离散，音讯渺茫。妻子杨开慧在长沙遭反动派逮捕，1930年11月英勇就义；三个年幼的儿子流落上海，在地下机关遭破坏后颠沛流离，毛岸龙夭折，岸英、岸青沿街乞讨，生死未卜。他与贺子珍的幼子被迫留在苏区寄养，此后再无音信。家国破碎、妻儿离散，他连最基本的亲情慰藉都无从寻觅。
1931年11月赣南会议，王明“左”倾路线入主苏区，毛泽东被免去苏区中央局代理书记、红一方面军总前委书记，正确的游击与运动战被批为“狭隘经验论”“右倾机会主义”，屡遭警告与批判。1932年1月，中央强令攻打赣州，毛泽东坚决反对，预言必遭惨败。结果红军攻坚一月，伤亡数千，被迫请他下山解围。可战功未换来信任，反而被指责对抗中央、消极怠工。
1932年10月宁都会议，矛盾总爆发。他被严厉批判，撤销红一方面军总政委职务，彻底剥夺军事指挥权，仅保留中华苏维埃共和国中央执行委员会主席虚职，被调往后方从事地方工作，形同发配。此后近两年，他在军事决策上毫无发言权，正确主张屡屡被否决，身处决策圈最边缘，无人相信，无人支持。
他亲口回忆：“那时候，不但一个人也不上门，连一个鬼也不上门。我的任务是吃饭、睡觉和拉屎。还好，我的脑袋没有被砍掉。”
又说：“我这个菩萨，过去还灵，后头被他们浸到茅坑里，搞得臭得很。”（1960年代谈话，载《毛泽东自述》）
1933年，第五次反“围剿”打响。博古、李德坚持堡垒对堡垒、阵地硬拼，红军伤亡剧增，苏区日渐缩小。毛泽东数次提议跳出外线、联合福建十九路军牵制敌军，均被断然拒绝。他眼睁睁看着战士们在阵地前成片倒下，看着根据地一步步沦陷，却无力回天。
1934年夏，疟疾再次加重，他在长汀福音医院养病，高烧反复，身形枯槁，卧床难起。住处冷清，同志避嫌，无人探望，无人问津。病痛、排挤、无助三重折磨，他却从未消沉，夜夜在油灯下研读地图，反复推演红军的生路。
他自述：“我就受过压，得过三次大的处分，被开除过党籍，撤销过军职，不让我指挥军队，不让我参加党的领导工作。”（1960年12月25日谈话）
1934年10月，中央红军被迫长征，出发时8.6万人。大搬家式行军迟缓，毛泽东常躺担架随行，依旧无缘指挥。11月底湘江血战，敌机狂轰滥炸，红军拥挤江边遭合围，红三十四师全军覆没，师长陈树湘断肠明志。一战过后，兵力锐减至3万余人，党和红军走到覆灭边缘，这是最危险的时刻。
湘西已布下重兵，博古、李德仍执意北上自投罗网。通道会议上，毛泽东拍案而起，力主转兵贵州；黎平、猴场会议，他反复据理力争，声音沙哑，寸步不让。鲜血与牺牲让全军惊醒：只有毛泽东的路线，能救红军。
1935年1月，遵义会议召开。历经两年多无权、无助、被排挤的黑暗岁月，毛泽东重回中央核心。他平静说道：“长征中间，开了遵义会议，我这个臭菩萨，才又香了起来。”他在最孤独、最虚弱、最不被信任的绝境里，以钢铁般的坚韧守住正确，也守住了中国革命最后的火种。
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